该研究发现一种新型stat3选择性小分子抑制剂（yy201，论文内代号为“yy002”），并证明其在包含胰腺癌在内的多种肿瘤上，具有显著抗肿瘤效果。yy201作为全球首款高活性双功能磷酸化抑制剂，临床前研究显示对胰腺癌、三阴性乳腺癌、白血病等复杂难治性肿瘤具有优异的治疗效果。目前，宇耀生物yy201正在中美同步开展临床ⅰ期研究，有望为全球肿瘤患者带来新的曙光。
stat3靶点药物开发
是全世界的共同难题
信号转导与转录激活蛋白3（stat3）作为人体重要的生理调控蛋白靶点，研究证实其对细胞生长的周期、免疫反应具有调控作用，且在多数肿瘤中高表达，在肿瘤及自身免疫疾病中扮演极为关键的角色，已成为治疗上述疾病的“明星”药物靶标。
由于stat3靶点界面相对平坦，无法提供药物设计的“口袋”结构，是公认的“难成药靶点”，目前全球暂无相关药物上市。目前，处于临床研究阶段的药物活性较差且为单位点抑制剂，容易导致耐药或治疗效果不佳，患者亟需新产品的问世。
stat3发挥功能高度依赖其蛋白上的两个开关——705位酪氨酸stat3tyr705及727位丝氨酸stat3ser727发生磷酸化（phosphorylation），从而激活蛋白质。激活后的蛋白质通过调控基因的表达、线粒体氧化磷酸化等功能，诱发肿瘤等疾病。
目前，全球stat3小分子抑制剂主要开发策略为单独抑制pstat3tyr705，但抑制活性多数处于微摩尔水平，活性差极大限制其临床运用；此外，现有stat3小分子抑制剂选择性不强，无法在stat家族蛋白中高效选择性抑制stat3，有较高的脱靶风险，药物存在重大的安全性。基于此，需要药企寻找新一代治疗方案，开发更高活性及更高选择性的stat3双功能磷酸化抑制剂，将充分并特异性阻断肿瘤内stat3活性，为临床患者带去希望。
科学家团队创业，
实验室里的化合物变成病人手中的药
“一款药物从开始研发到成功上市一般需要耗费十年十亿美金，我们核心研发团队在十年前还在学校时候便聚在一起，开始着手stat3靶点的新药开发。”宇耀生物ceo周文波介绍。
十年前，在华东师范大学读博的周文波和陈煌（为本文共同第一作者），发现stat3蛋白在肿瘤、自身免疫性疾病等疾病的发病机制中发挥重要的作用，通过阅读大量文献调研该靶点，在时任华东师大学生命科学学院院长刘明耀的支持和指导下，着手围绕stat3这个世界难题开展新药的研发。
说干就干，尽管项目当时已在课题组内立项，但是由于stat3药物研发难度极大，靶点口袋光滑，设计的化合物很难结合上去；化合物制备步骤复杂，合成一批化合物需要几十个步骤，耗费数周的时间；化合物需要在分子、细胞、动物等多个层面上验证，并且多个药物筛选体系一致性不好，很多时候都是一批化合物通过分子或者细胞体系中验证，但是在动物体内进行实验时效果会大打折扣，或者出现药物毒性问题，需要从头构建筛选体系，重新设计化合物母核，整个过程困难重重。最后经过长达3年反复筛选及化合物优化，最终研制出多款有潜在治疗效果的单靶点抑制剂。
尽管这类单靶点抑制剂活性已经全面领先目前的stat3单磷酸化抑制剂，但是结合stat3激活特点，团队提出进一步提升化合物效果，考虑能否开发一类新化合物——stat3双位点磷酸化抑制剂。“这个新思路极具挑战性，当时全世界内极少有团队在研究”，周文波回忆当时的场景。
团队重新着手开发stat3双磷酸化抑制剂，这一次基于之前单磷酸化抑制剂开发经验，仅耗时2年便研制出了一类高活性、高选择性的stat3双功能抑制剂——yy201！这类抑制剂可在体内外同时抑制stat3双功能磷酸化，抑制活性及选择性极佳，与处于临床研究的多个stat3小分子抑制剂对比，yy201活性优于上述抑制剂1000倍以上，也是目前全球第一款纳摩尔活性级别的stat3双磷酸化位点抑制剂，真正意义上的“全球首创”新药。同时，yy201也具有药物可口服、生物利用度高、体内毒副作用低等优良成药性，有望成为未来治疗胰腺癌、乳腺癌、白血病等多种疾病的潜在治疗药物！
当时，绝大多数的高校内主要是从事基础研究工作，大多数实验室的研究成果最终的归宿就是几篇论文和专利，便埋头再去做另外的课题了，好的实验室成果很难转化落地。
除yy201外，刘明耀团队的多个立项项目筛选到一系列比已有药物更加安全有效的小分子化合物，有些靶点甚至无上市药物，这对癌症患者来说或许是唯一能够活下去的希望。刘明耀逐渐意识到，不能让学术研究的成果仅仅停留在实验室中，开始思考着如何将手中的成果转化为救命的药。随后，和有同样想法的周文波及团队成员创建了宇耀生物，做真正从自已实验室研发的创新药。
依托“大零号湾”创新生态区，
走好创新的最后一公里
作为华东师范大学师生创业企业，依托于华东师大的创新成果，为了加强与高校之间的科研交流，公司选址时便将目光放在了“大零号湾”。现在回顾，周文波仍感叹“是非常前瞻又有战略意义的选择”。
2023年上海科委联合多家单位发布《推进“大零号湾”科技创新策源功能区建设方案》，具象化了“大零号湾”的未来发展战略，坐拥上海交大和华东师大两所上海“双一流”高校和园区内1000多家创业企业，依托区域高校院所的高密度创新资源和高水平创新能力，通过企业发挥主体作用，以市场需求为导向，融合创新链、产业链和人才链，实现产学研精准对接，开放式科创街区初具规模。
新药研发是知识密集型产业，需要深厚的研究基础和专业的临床指导，宇耀生物通过与华东师大、同济大学、复旦大学等高校以及瑞金医院、浙江大学第一附属医院、中山大学肿瘤防治中心等医院，以技术开发、研究合作等形式开展“产学研医”一体化合作模式，开展技术交流和技术攻关，充分调动各方的优势，链接多方资源，推进产品管线的研发。
借助“大零号湾”的良好创新创业生态环境以及上海市各项政策扶持，宇耀生物在成立不到四年的时间内，便成长为一家处于临床研究阶段的生物科技企业，先后获得高新技术企业、闵行区“专精特新”小巨人企业、闵行区科技创业新锐企业等称号，承担多项市区级科研项目。
宇耀生物坚持科技创新驱动的发展理念，除了坚持在gpcr靶点上，还在“难成药靶点”赛道首创“超级分子胶”技术。该技术凭借创新独特的作用机制，破局目前难成药靶点药物研发困境，2022年在国家科技部第二届“全国颠覆性技术创新大赛”中获得专家评委的高度认可，获得全国赛奖项。
宇耀生物的产学研医合作新范式正逐渐成为“大零号湾”的产学研发展的名片，也为其他同类公司提供新方案。
